My part in the network is to develop new easy-to-use models suitable to study fungal infections and test new potential therapies.
To better understand diseases and find new treatments, scientist use models, which are simplified versions of the concerned organs. Selecting the appropriate model is a crucial step and requires the consideration of many parameters such as similarity to human, cost, workload involved, throughput, and ethical concerns. Current models to study fungal infection fall in two major categories: living organisms (in vivo models) and cell systems (in vitro models).
Mice models are the gold standard to study fungal infections because their metabolism and body temperature are similar to humans. They share similar genes, organ systems, and many physiological parameters. However, mice and human show many differences such as size, metabolic rate, immune response, and disease progression. As a result, many studies using mice fail to predict what will occur in humans. Moreover, working with mice is expensive, time-consuming, and raises ethical concerns. 1,2
Alternative in vivo models include non-mammalian organisms such as zebrafish, nematodes, and insects. Unfortunately, these models also have limitations. Their body temperature is usually lower than humans, which is a problem to study some virulence factors expressed only at human body temperature. 2
In vitro models are widely used in research because of their low cost, high-throughput, and normally limited ethical issues. In most cases, cells are grown in two-dimensional (2D) coated plastic surfaces. These systems are well-established, inexpensive and allow easy measurement using a panel of well described tests. Sadly, cells grown in 2D are not representative of real cell environment.
In the human body, cells are spatially organized three-dimensionally where they receive nutrients from blood vessels, interact with other cells, and with non-cellular components such as extracellular matrix constituents. Three-dimensional cell culture is a growing in vitro technology allowing to better represent human tissue outside the body. It allows the design of more relevant models with the integration of flow (to mimic blood, urine, etc.), the interaction between different cell types, and the creation of physiological barriers such as extra-cellular matrix.
At Mimetas, we are specialized in organ-on-a-chip technology, which combines three-dimensional cell culture and microfluidics to design easy-to-use high-throughput models to develop better medicines. During this project, I will use human and microbial cells grown in conditions resembling the human body to recapitulate the complex 3D biology of fungal infections. These models will allow the rapid screening of potential drug candidate, reducing ethical issues and solving species differences. In addition, cells from any patient could be grown using this technology, allowing the development of personalized models to identify the best therapy for a given patient.
Mon rôle dans ce réseau est de développer de nouveaux modèles faciles d’utilisation, afin d’étudier les infections fongiques et tester de nouvelles thérapies.
Pour mieux comprendre les maladies et découvrir de nouveaux traitements, les scientifiques utilisent des versions simplifiées des organes concernés appelées modèles. Choisir un modèle approprié est une étape cruciale et requiert la prise en compte de plusieurs paramètres tels que la similarité à l’humain, le coût, la charge de travail, la capacité de traitement, et l’éthique. Les modèles actuels permettant d’étudier les infections fongiques sont classés en deux catégories principales : les organismes vivants (modèles in vivo) et les systèmes cellulaires (modèles in vitro).
Les souris de laboratoire sont actuellement la référence absolue pour étudier les infections fongiques, car leur métabolisme et leur température corporelle sont comparables à ceux des humains. Elles partagent des gènes similaires, le même système d’organes, et de multiples paramètres physiologiques. Cependant, les souris et les humains sont différents sur de multiples points tels que la taille, la vitesse du métabolisme, la réponse immunitaire, et la progression de pathologies. Ainsi, de multiples études utilisant des souris ne réussissent pas à prédire ce qui se passe chez l’être humain. De plus, travailler avec des souris est coûteux, long, et soulève de nombreux problèmes éthiques.1,2
D’autres modèles in vivo comprennent les organismes non-mammaliens comme le poisson-zèbre, les nématodes, et les insectes. Malheureusement, ces modèles ont aussi leurs limitations. Leur température corporelle est souvent inférieure à celle des humains, ce qui pose problème lors de l’étude de certains facteurs de virulences exprimés seulement à température humaine. 2
Les modèles in vitro sont largement utilisés en recherche en raison de leur faible coût, de leur grande capacité de traitement, et de leurs enjeux éthiques normalement faibles. Dans la plupart des cas, les cellules sont cultivées en deux dimensions (2D) sur des surfaces plastiques préalablement traitées. Ces systèmes sont bien établis, peu coûteux, et permettent d’effectuer facilement de nombreuses mesures en utilisant un large panel de tests bien décris. Malheureusement, la culture de cellules en 2D ne permet pas de représenter le véritable environnement cellulaire.
Dans le corps humain, les cellules sont organisées spatialement en trois dimensions (3D). Elles reçoivent des nutriments venant des vaisseaux sanguins, interagissent avec d’autres cellules et avec des composés non-cellulaires, tels que les constituants de la matrice extracellulaire. La culture cellulaire en 3D est une technologie in vitro grandissante permettant de mieux représenter les tissus humains en dehors du corps. Cette technologie permet le développement de modèles plus pertinents en intégrant le flux (imitant ainsi le sang, l’urine, etc.), les interactions entre les différents types de cellules, et la création de barrière physiologiques comme la matrice extra-cellulaire.
A Mimetas, nous sommes spécialisés dans la technologie organ-on-a-chip (organe sur puce), combinant la culture cellulaire en 3D et la micro-fluidique. Nous développons des modèles faciles d’utilisation ayant une large capacité de traitement, afin de développer de nouveaux médicaments. Dans le cadre de ce projet, je vais utiliser des cellules humaines et microbiennes cultivées dans des conditions ressemblant à celles du corps humain pour récapituler la biologie complexe des infections fongiques. Ces modèles permettront l’examen rapide de médicaments potentiels, réduisant les questions éthiques et les problèmes liés aux différences entre espèces. De plus, en utilisant cette technologie, les cellules provenant d’un patient pourront être cultivées pour développer des modèles personnalisés permettant ainsi d’identifier le traitement optimal pour ce même patient.
References
1. Demetrius, L. Of mice and men. EMBO Rep. 6, (2005).
2. Brunke, S. et al. Of mice, flies - and men? Comparing fungal infection models for large-scale screening efforts. DMM Dis. Model. Mech. 8, 473–486 (2015).